顺应潮流：仅血浆ctDNA-MRD验证的应用前景！

"选择性被归入MRD侦测的潜力是明确的，希望这些成效将继续愈来愈更高早先MRD侦测的精度。"

胃癌的MRD侦测是一种灵敏且特异的用于风险评估胃癌病征肾脏之从前源性遗传物质（如ctDNA）相对于数量的法则。在这种状态下，病征并未肉眼可见的皮下，但确实存在新标准针灸摄影机法则难以侦测到但最终但会致使胃癌患上的细薄皮下。

MRD，常称作细薄残留皮下（Minimal Residual Disease）。用于“Minimal” （细薄）这个词，是因为它在文献和针灸专家之从前愈来愈常用。不过，“Minimal”这个词或许具有“误导性”，因为低素质的病变在病症和病患执行者方面也或许具有重要意义。“Measurable”（可测量）一词可愈来愈恰当地描述残留在治疗体内的癌细胞的存在。NCCN指南同时用于了“Minimal Residual Disease”（细薄残留皮下）和“Measurable Residual Disease”（可测量残留皮下）两个用法。

此内外，可行性科学研究表明在分子素质上侦测多种胃癌型式的ctDNA同样具有针灸效用，文献和针灸专家有时也但会用于“Molecular Residual Disease”（分子残留皮下）一词。

近年来，国内内外在也就是说之从前基于ctDNA的MRD检验（ctDNA-MRD）的针灸数据和证明更为多，开启了也就是说瘤MRD侦测的热潮。也就是说瘤ctDNA-MRD侦测的新技术流派主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（知情数据分析）

对原发许多组织进行时测序以鉴定病征的特异遗传物质性状图谱，然后内部设计双链定制panel或用于一般来说panel进行时个性化的ctDNA侦测数据分析。

2）Tumor-uninformed assays（不知情数据分析）

也可以称作Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即不用原发许多组织，仅有相关联一组预先选定双链/探针内部设计的与胃癌型式之内外的一般来说panel进行时ctDNA侦测数据分析，常在侦测ctDNA性状的同时，辅以ctDNA选择性或影片组学等多组学法则。考虑到了许多组织样本不足以或风险评估位点不足以或TAT过短等情况。

Tumor-informed assays的新技术策略愈来愈合理大众的思维，在保证更高专一性的某种程度下，可通过风险评估多位点的sample-level（样本素质）进一步愈来愈更高其清晰度，新技术门槛比起不是除此以内外更高。Tumor-uninformed assays的新技术策略愈来愈类似于早先用，通过愈来愈更高site-level（位点素质）侦测清晰度并辅以ctDNA选择性或影片组学并珠合方法学迭代进一步愈来愈更高其清晰度和专一性，新技术门槛比起较更高。

2021年4年初29日，《Clinical Cancer Research》因特网出版了“仅有用于尿液ctDNA侦测珠直肠癌病征细薄残留皮下（MRD）”的发表文章，首次公开了Guardant Reveal的科学研究数据：MRD侦测清晰度达到91%，专一性达100%，这些注意到支持了仅有尿液ctDNA-MRD侦测（Tumor-uninformed assays）的潜在针灸应用。

2021年8年初13日，《Clinical Cancer Research》因特网出版了“顺应潮流：仅有尿液ctDNA-MRD侦测的应用从前途”的发表文章，在这中都科学学术界们研讨检验了仅有尿液ctDNA侦测MRD的能力，以及将选择性定位到ctDNA侦测的潜在诱因。2

Parikh及其老友1 和Taieb及其老友3 研讨了仅有尿液ctDNA-MRD侦测在珠直肠癌（CRC）病征之从前的潜在针灸应用。

▲ ctDNA选择性和性状在两项科学研究之从前的应用比较（Parikh和Taieb）

珠直肠癌（CRC）的病患仍然陷于着一个挑战，即相当多的CRC病征因现代病症患上而短时间死亡者。尽管针灸运用于了新标准的除此以内外内部设计病患，但更高风险IIIC期CRC病征的5年生存率也仅有有53%，究其原因是并未注意到放大镜上未侦测到的细薄残留皮下（MRD）。4

现有，仍迫切并不无需要恰当确切哪些病征术后存在MRD，以帮助督导缩减或减小除此以内外内部设计病患，并减小治愈的或许性，同时最大限度地缩减不必要病患的之内外刺激性。

在过去的几年中都，我们对ctDNA在CRC诊断和病症之从前的应用有了国际上的了解。现有，基于ctDNA的MRD检验自始国际上应用于胃癌的病患之从前。

ctDNA是由DNA的短影片组合成（大约130-150bp），由癌细胞通过增殖、病变或分泌释放到循环系统之从前。 ctDNA的锝较短致使其成为适合于的数据处理节省成本圣万，它的存在或许反映了放大镜上看不见的薄移转到。

在治愈性病患珠束后，ctDNA之从前出现的体细胞性状对随后的放大镜患上具有较更高的感染性预测价值，除此以内外是当这些性状与开刀的许多组织之从前的性状相匹配时。侦测这种ctDNA并不一定的MRD可以在I-III期CRC之从前提从前放大镜数年初预测患上，从而为一组最终但会患上的CRC病征提供一个检验新疗法的窗口。然而，这些ctDNA制度化性状并不一定的MRD侦测法则的清晰度仍然是受限的，迫切并不无需要改进其侦测精度。

ctDNA的选择性侦测强于ctDNA的制度化性状侦测。ctDNA的选择性异常在CRC之从前非常常见，并被看作大多数癌变的现代阶段。这种选择性，具体并不一定为DNA之从前胞嘧啶的C5位置添加N-基团，调节附近遗传的解读，包含经典的效癌遗传失活。与制度化性状来得，CRC之从前存在愈来愈多的选择性异常区域，为愈来愈更高MRD侦测的清晰度提供了机但会。SEPT9，就是第一个能用肾脏侦测单遗传选择性异常进行时先用查和现代侦测CRC的法则。尽管ctDNA选择性有这些优点，但这些相同的特性也并不无需要谨慎，以维持侦测数据分析的专一性，并尽量缩减真感染性的或许性。

在这种背景下，Parikh和Taieb的总括不断更新科学研究珠果为我们对ctDNA精度的理解提供了有用的必要，即不用原发许多组织，仅有通过肾脏ctDNA选择性或联合ctDNA性状即可进行时恰当的MRD检验。与其他并不无需要对原发许多组织进行时测序以督导后续ctDNA数据分析的侦测不尽相同，总括科学研究探讨了Tumor-uninformed assays的有效性，它有几个优势，包含快速的TAT，降低初始成本，对许多组织不足以或不最简单的病征进行时风险评估。

Parikh等人提供了一种ctDNA选择性珠合ctDNA制度化性状的一般来说panel进行时MRD的数据分析检验（NGS法则），与其他商业上最简单的MRD侦测法则来得，这种法则不并不无需要开刀的许多组织以及定制化。在最终病患后用于时，这种仅有尿液ctDNA-MRD侦测对患上具有针灸意义的专一性（100%）和清晰度（55.6%），通过定位一般说来遗传物质特征和纵向风险评估数据分析，其清晰度可进一步愈来愈更高至91%。1 该法则被用于自始在进行时的从前瞻性科学研究，包含督导IIA期珠肠癌病患执行者的NRG合作关系组科学研究（NCT04068103）。虽然还并不无需要额内外的数据集来验证这些注意到，但这些珠果推论了基于ctDNA的MRD侦测在不知情的情况下可接纳的侦测精度特征。

Taieb等人的科学研究能用了一对先从前被推论是CRC开刀后病症之内外的选择性遗传标记物WIF1和NPY（ddPCR法则），并将它们应用于PRODIGE-GERCOR IDEA-France试验，将III期CRC病征随机统称3个年初 vs 6个年初的除此以内外内部设计放射治疗。在对参加III期试验的III期CRC病征进行时的首次ctDNA-MRD检验之从前，有13.8%的病征术后为ctDNA-MRD感染性，并被断定为独立的病症圣万。3 同时，科学学术界也声称，与其他运用于NGS法则的ctDNA-MRD科学研究来得，本科学研究之从前ctDNA的感染性率较低。清晰度和PPV同样低于NGS侦测珠果，ctDNA-MRD感染性和阴性的5年DFS分别为65%和73%，尽管除此以内外内部设计病患的和不理想的从前数据分析样本处理或许但会对这些珠果产生不良影响。该法则值得注意的是其相对于简单，非常低的成本和潜在的重现性，不并不无需要商业侦测之从前所见的知识产权侦测法则。自始在进行时的从前瞻性科学研究将进一步检验仅有尿液ctDNA侦测否能够恰当检验MRD，以便对CRC病征进行时风险分层，并督导除此以内外内部设计病患执行者。

无论运用于何种法则，仅有用尿液ctDNA-MRD侦测来督导CRC病征的病患决定，并不无需要准确且恰当的侦测法则。无需进一步愈来愈更高仅有尿液ctDNA-MRD侦测的清晰度来确切哪些病征可以从病患业余队之从前获益，以避免不恰当地选择更高危病征接纳较低切变的病患。Parikh及其老友的科学研究珠果表明，定位遗传物质和一般说来遗传物质以及纵向尿液风险评估，可显著愈来愈更高仅有尿液ctDNA-MRD的清晰度。来得较，ctDNA-MRD侦测的更高专一性对于ctDNA作为一个比较简单的生物圣万来确切病患升级是至关重要的。由于专一性不足以，真感染性的ctDNA-MRD或许但会使病征接纳不必要的强化病患。Parikh及其老友的科学研究珠果推论，除制度化性状内外，还可以通过珠合一般说来遗传物质选择性特征的数据分析来维持专一性。Taieb等人的数据分析法则的优势在于愈来愈更高了针灸特征的清晰度和病症，但是，自始如科学学术界坚称的那样，基本上的两个遗传选择性标记或许难以提供与珠合制度化性状法则的精度特征。重要的是，这项工作也重申了新一个通用数据分析从前条件的必要性，因为各种合成法则可以在不大某种程度上不良影响ctDNA的得率和比较简单性。在未来的科学研究之从前，这些数据分析从前的考虑将变得更为重要。

选择性被归入MRD侦测的潜力是明确的，希望这些成效将继续愈来愈更高早先MRD侦测的精度。总之，仅有尿液ctDNA-MRD的侦测提供了一个独特的机但会，用于一种无创法则来探求病患建议书，并有或许根除更高危病征的薄移转到性皮下。这些科学研究珠果无疑为未来ctDNA-MRD督导的从前瞻性针灸试验先驱者了道路。

MRD，仍然是一个快速发展的教育领域，我们预估近两年或许但会出现新的证明，要么结果显示出MRD侦测的针灸效用的局限性，要么结果显示出MRD侦测的其他优势和新商业用途。

参考资料：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.